Az ötszörös GS-győztes, volt világelső teniszező április óta versenyez, miután letöltötte 15 hónapos eltiltását, amit doppingvétség miatt kapott. Azóta több tornán szabadkártyával indult, de a Roland Garroson és Wimbledonban nem játszhatott. A világranglistán jelenleg 146. Sarapova legutóbb 2016-ban az Australian Openen vett részt Grand Slam-viadalon, míg US Openen 2014-ben indult ezt megelőzően.
Az egyaránt kétszeres Grand Slam-bajnok Petra Kvitová és Garbiñe Muguruza is győzelemmel kezdett. A kétszeres wimbledoni bajnok cseh játékos az első fordulóban két szoros játszmában (7:5, 7:5) diadalmaskodott a korábbi világelső szerb Jelena Janković felett. A tornán a világelsőségért is harcoló, idei wimbledoni bajnok spanyol Muguruza a hazai közönség előtt szereplő Varvara Lepchenko ellen nyert két szettben (6:0, 6:3).
Venus Williams 6:3, 3:6, 6:2-re legyőzte a szlovák Viktória Kužmovát. A 37 éves amerikai teniszezőnek 19–0 a mérlege a számára hazai Grand Slam-torna első fordulójában. Az idén 9. kiemeltként induló Venus Williams 1997-ben indult először a US Openen, amelyet 2000-ben és 2001-ben megnyert egyesben. A brit színekben induló, hatodik kiemelt Konta Johanna három szettben kikapott a szerb Aleksandra Krunićtól. Meglepetés, hogy kiesett a spanyol David Ferrer, akit a 21. helyen kiemelt kazah Mikhail Kukushkin múlt felül négy játszmában (4:6, 6:3, 6:2, 6:1).
A 137. Amerikai nemzetközi teniszbajnokság kezdete előtt a világranglista 2. helyén álló Andy Murray sérülés miatt visszalépett. A 30 éves brit játékos elhúzódó csípőproblémáival indokolta döntését. Korábban az ATP-rangsorban 11. helyet elfoglaló kanadai Miloš Raonić közölte, hogy csuklóműtét miatt nem vehet részt a teniszezők idei utolsó Grand Slam-tornáján New Yorkban. A kanadai kiválóság mellett a férfi mezőnyben a szerb Novak Đoković, a japán Nisikori Kei és a címvédő svájci Stan Wawrinka marad távol a viadaltól, míg a nőknél a korábbi világelső fehérorosz Viktorija Azarenka jelentette be, hogy családi okok miatt nem vállalja az indulást.