1948-ban született Budapesten Simonyi Károly gépészmérnök és fizikus, A fizika kultúrtörténete című világsikerű könyv szerzőjének fiaként. Nem meglepő, hogy őt is a műszaki tudományok, elsősorban a gyerekcipőben járó űrkutatás és a számítástechnika érdekelte. Még csak középiskolás volt, amikor egy szovjet Ural-2 típusú elektroncsöves számítógép vezérlőtermében vállalt éjjeliőri munkát. Érdeklődését látva az egyik mérnök a gép programozására is megtanította, nem sokkal ezután már saját fordítóprogramot írt, sőt egyik programját egy állami cégnek el is adta. 1966-ban leérettségizett, és programozóként egy évre Dániába szerződött a Regnecentralen céghez, majd külföldön maradt. (Emiatt apját elbocsátották az egyetemről.)
1968-ban az Egyesült Államokba ment, Berkeleyben, a Kaliforniai Egyetemen mérnöki matematikából és statisztikából szerzett diplomát, 1977-ben a Stanford Egyetemen számítástechnikából doktorált, disszertációjában nagy tervéről, a metaprogramozásról értekezett.
1972-ben a Xerox Palo Alto-i kutatóközpontjában (PARC) kapott állást, és részt vett az első, ún. alakhű (WYSIWYG) szövegszerkesztő, a Bravo megalkotásában. Az 1974-ben elkészült, a Microsoft Word prototípusának tekinthető Bravo a szintén a Xerox által kifejlesztett személyi számítógépen, az Altón futott.
1981-ben találkozott Bill Gatesszel, és vezető fejlesztőként csatlakozott a Microsofthoz, a következő évben amerikai állampolgárságot kapott. A Microsoftnál eltöltött két évtized alatt a Microsoft Office csomag részeként az ő vezetésével fejlesztették ki a Word szövegszerkesztőt és az Excel táblázatkezelőt, s ez utóbbi elődjét, a Multiplant is. A fejlesztői munka hatékonyabbá tételére bevezette a programozás újfajta, ún. objektumorientált módszerét, amelyet a származása után elnevezett, azóta szabványossá vált programozási jelölésrendszer, a magyar jelölés (Hungarian Notation) bevezetésével tovább finomított. Nem mellesleg itt alapozta meg mára 1,4 milliárd dollárra tehető vagyonát.
2002-ben nem kis meglepetésre kivált a Microsoftból, és Intentional Software néven saját céget alapított. A vállalkozást a programozás egyszerűsítésére a Microsoftnál kifejlesztett nyelvfüggetlen szoftverfejlesztési módszer, a célirányos vagy szándékorientált programozás (intentional programming) hasznosítására hozta létre. A módszer aprópénzre váltásában a Microsoft annak idején nem látott fantáziát, de áldását adta a cég megalapítására, sőt az aláírt licenszszerződéssel elsőséget biztosított magának az új cég, illetve fejlesztései megvásárlására. A Microsoft végül 2017-ben vásárolta fel az Intentional Software-t, hogy ezzel is erősítse programjai, köztük az Office 365 programcsomag fejlesztését.
Charles Simonyi gyerekkora óta a repülés szerelmese, tapasztalt pilóta, az elsők között jelentkezett a civilek űrutazását lehetővé tevő programra, és 2007 áprilisában a világ ötödik űrturistájaként és második magyarként tett utazást a világűrben. Egy Szojuz TMA-10 űrhajó fedélzetén érkezett a Nemzetközi Űrállomásra (ISS), ahol rádióamatőr szeánszokon vett részt, és négy kutatási programot hajtott végre. (A PILLE-ISS programban az őt érő kozmikus sugárterhelést mérte a legsikeresebb magyar űreszközzel, a Pille doziméterrel.) Fesztelen viselkedésével sokat lazított az orosz űrmissziók korábban megszokott szigorú hangulatán. Az űrutazásért 25 millió dollárt fizetett. 2009 tavaszán másodszor is visszatért az ISS-re. Az első és eddig egyedüli kétszeres űrturista második útjára 35 millió dollárt áldozott.
11 szabadalom és számos elismerés birtokosa. 2002-ben az Amerikai Magyar Alapítvány George Washington-díjával, 2006-ban a Magyar Köztársasági Érdemrend középkeresztjével, 2007-ben a Magyar Köztársasági Érdemrend nagykeresztjével tüntették ki. 2004-ben a Magyar Tudományos Akadémia külső tagjává választották.
Filantróp tevékenységével a tudomány és a kultúra bőkezű támogatója. 2000–2012 között Charles Simonyi Kutatói Ösztöndíj létrehozásával segítette a kiemelkedő teljesítményt nyújtó magyar tudósok munkáját. Három professzori pozíciót alapított, az Oxfordi Egyetemen, a Stanford Egyetemen, illetve a princetoni Institute for Advanced Study kutatóintézetben, 2005-ben édesapja emlékére ez utóbbinak 25 millió dollárt is adományozott. 2004-ben 50 millió dolláros jótékonysági alapot hozott létre a Seattle környéki kulturális, tudományos és oktatási élet fellendítésére. 2017-ben 5 millió dollárral járult hozzá a Washingtoni Egyetem számítástechnikai tanszéke új épületének megépítéséhez.
Charles Simonyi tizenöt évig járt együtt Martha Stewarttal, az amerikaiak tévésztár házi­asszonyával, mielőtt 2008-ban feleségül vette a 32 évvel fiatalabb svéd milliomosnőt, Lisa Persdottert, két kislányuk született. A Washington állambeli Medinában lévő családi rezidenciájuk ad otthont a Roy Lichtenstein és Victor Vasarely képeiből álló műgyűjteményüknek. Simonyi azonban az év felét a 71 méter hosszú, egyedi igényei szerint megépített jachtján tölti.