Elegancia iránti fogékonyságát egykori szépségkirálynő anyjától kapta, aki fiát még a játszótérre is kiöltöztette. George sportkarrierről álmodott, de az újságíró szakra iratkozott be. A színészettel is kacérkodott. Első filmszerepét még nagybátyja intézte el, aztán megkapta a Vészhelyzet jóképű Ross doktorának szerepét: ő a sorozatnak, a sorozat nem kis részben neki köszönhette a sikert.

Clooney pályafutása során forgatott vérgőzös vámpírfilmet (Alkonyattól pirkadatig), felhőtlen vígjátékot (Szép kis nap), alakított bankrablót (Mint a kámfor), kalandort (Sivatagi cápák), akcióhőst (Peacemaker). 1997-ben beszállt egy Batman-filmbe is, amiért a legpocsékabb alakításnak járó Aranymálna-díjat kapott. A sokkot enyhítette, hogy 2000-ben a Coen testvérek rendezte Ó, testvér, merre visz az utad című filmért Golden Globe-díjjal honorálták. Ezt követte a Steven Soderbergh által rendezett Ocean’s trilógia (Tripla vagy semmi, Eggyel nő a tét, A játszma folytatódik), amiben nagystílű rablóként csapatával erőszak nélkül rabol ki kaszinókat. Közben rendezőként is bemutatkozott, első alkalommal 2002-ben az Egy veszedelmes elme vallomásai című alkotásban.

Az egyre érettebb Clooney bebizonyította, hogy képes elmélyült alakításokra. A nemzetközi olajbiznisz világában játszódó Sziriana-beli alakításáért 2005-ben az Aranyglóbusz után a legjobb mellékszereplőnek járó Oscar-díjat vehette át. Ugyanebben az évben forgatókönyvíróként és rendezőként is jelölték az amerikai filmakadémia kitüntetésére a McCarthy-éra kommunistaellenes boszorkányüldözése idején játszódó Jó estét, jó szerencsét! című filmjéért. További színészi Oscar-jelöléseit a Michael Clayton című politikai krimiért, az Egek ura című komédia sokat repülő üzletemberének szerepéért, valamint épp tíz éve az Utódok című vígjátékban két tinédzser korú lány apjának megformálásáért érdemelte ki, és ugyancsak 2011-ben az A hatalom árnyékában című film forgatókönyvéért is jelölték. A filmvilág legrangosabb kitüntetését Az Argo-akció producereként vehette át, amikor az 1979-es iráni túszdrámát feldolgozó alkotás 2012 legjobb filmje lett. A következő évben egyik producere volt a parádés szereposztású Augusztus Oklahomában című filmdrámának, majd a Gravitáció című, Alfonso Cuarón rendezte nagy sikerű sci-fiben öltött magára szkafandert.