Kijevben született 1891. május 15-én, apja a teológiai akadémia professzora volt. Bulgakov 1916-ban szerzett orvosi diplomát, praxisát egy vidéki kórházban kezdte meg. Az 1917-es forradalmak után behívták a fehérekhez katonaorvosnak, de a Kaukázusban tífuszt kapott, és 1920 elején az immár vörösök uralta Vlagyikavkazban leszerelték. Orvosi pályájának végleg búcsút intett, és az írásnak szentelte életét.

Sikertelen emigrálási kísérlete után 1921-ben Moszkvába költözött, ahol szatirikus lapoknak írt riportokat és karcolatokat. Nem csatlakozott egyetlen irodalmi csoportosuláshoz sem, ezért az úgynevezett útitárs írók közé sorolták. 1924-ben látott napvilágot polgárháborús regénye, A fehér gárda első része, majd fantasztikus elemekkel átszőtt szatirikus kisregény-trilógiájának első két része, az Ördögösdi és a Végzetes tojások. A trilógia harmadik része, az 1925-ben megírt Kutyaszív, amely az 1917-ben kezdődött történelmi folyamat veszedelmeire figyelmeztet látnoki erővel, csak 1969-ben jelenhetett meg, akkor is Párizsban, a Szovjetunióban 1987-ig be volt tiltva.

Írói sorsa 1925 és 1930 között elválaszthatatlan volt a színháztól. 1926-ban – nem kis nehézségek árán – színre került Turbinék végnapjai című darabja, ugyanakkor a Zojka lakása és a Bíborsziget bemutatóját betiltották. Népszerűsége, de ezzel együtt ellenségeinek száma is gyorsan nőtt, Vlagyimir Majakovszkij például élesen támadta. 1929-ben Menekülés című darabját Sztálin szovjetellenesnek minősítette, megpecsételve az író sorsát. Egy év múlva már minden művét betiltották, útlevélkérelmét elutasították, munkát nem talált, rendkívül szűkös körülmények között élt. Kétségbeesésében a Szovjetunió kormányához írt levelében azt kérte: hadd dolgozhasson vagy hagyják emigrálni. Válaszként Sztálin személyesen hívta fel telefonon és dramaturgi állást kapott a Művész Színházban.

1932-ben és 1933-ban megrendelésre ismeretterjesztő regényt írt Molière-ről, áttételesen a színház és a hatalom viszonyáról, ebből született a Képmutatók cselszövése című színdarabja. Színházi regény című munkájában keserű alapossággal mutatta be a színházi világban szerzőként és olykor színészként megjárt kálváriáját.

Élete utolsó éveiben betegségével küszködve írt még néhány operalibrettót, valamint egy darabot Sztálinról, amelyet azonban a cenzúra elutasított. A Mester és Margarita című regényét már súlyos betegen fejezte be, ezután állapota rohamosan romlott. Látását szinte teljesen elvesztette, 1940. március 10-én moszkvai otthonában halt meg vesezsugorban.

Az életpályát lezáró A Mester és Margarita című filozofikus-szatirikus műben Bulgakov lemondott az időrendiségről, több síkra helyezte a cselekményt. Az egyik sík a harmincas évek Moszkvájának szatirikus képe, amelyben Woland mágus alakjában megjelenik a Sátán és fantasztikus kísérete, egy másik szálon fut a Mester és Margarita csodás eseményekkel átszőtt szerelmi története. A filozófiai mondandót a Mester irodalmi alkotása, a betétregény hordozza, amely Poncius Pilátus és Ha-Nocri (Jézus) történetén keresztül a hatalom és a jóság konfliktusáról szól. A regény hosszú évekig kéziratban hevert, csak 1966-ban és 1967-ben jelentették meg a Moszkva című irodalmi folyóiratban. Ebből a változatból a cenzorok mintegy 14 ezer szót kihúztak, a hiányzó részek szamizdatban terjedtek, a csonkítatlan, a kézirathoz hű kiadás csak 1973-ban látott napvilágot.

Bulgakov posztumusz rehabilitációja a hatvanas évek elején, az úgynevezett olvadás idején, a Szovjetunió Kommunista Pártjának XXII. kongresszusa után kezdődött meg.