Pontosan olyan amerikai kisvárosban látta meg a napvilágot, amilyent a filmjeiből is ismerhetünk. A Montana állambeli Missoula azonban nem sokáig szolgált otthonául, mert kutatóként dolgozó apja mindig oda költözött, ahová a munkája szólította, s magával vitte a családját is. David Lynch Virginiában járt középiskolába, közben a festészet iránti érdeklődése miatt beiratkozott a washingtoni Corcoran Művészeti Iskolába is. Később Bostonban, majd Philadelphiában folytatta művészeti tanulmányait, miközben Európát is megjárta.
Az 1960-as években kezdett rövidfilmeket forgatni. Mel Brooks 1980-ban lehetőséget adott neki, hogy megrendezze Az elefántember című mozit Anthony Hopkins és John Hurt főszereplésével. A kezdő filmes alkotása 1980-ban rögtön nyolc Oscar-jelölést kapott, amelyből kettőt maga Lynch könyvelhetett el a legjobb rendező és legjobb adaptált forgatókönyv kategóriában. 1986-ban került a mozikba a Kék bársony, amely magán viseli az összes jellegzetes lynchi jegyet: a szürrealizmust, a titkokhoz és bizarr témákhoz való vonzódást, a szex és az erőszak furcsa viszonyát, az elfojtások világát, a tudatos és a tudattalan kapcsolatát, a látszatok és perverziók összefonódását, a groteszk, gyakran démonikus karaktereket, a szövevényes szálakon futó cselekményt és a nyugtalanító végkifejletet. Sokan öncélúnak látták a műben megjelenő erőszakot, de még többen méltatták a rendező géniuszát és úttörő stílusát, amellyel előkészítette az utat olyan filmek előtt, mint például Tarantino Ponyvaregénye. 1990-ben készítette el Nicolas Cage és Laura Dern feledhetetlen alakításával a Veszett világ című filmet, amely a lynchi hagyományokkal szöges ellentétben happy enddel zárul.
Az 1990-es években indította útjára televíziós sorozatát, a hátborzongató Twin Peakset. A széria széles körben ismertté tette a rendezőt, aki a popkultúra ikonja lett, képe még a Time címlapján is megjelent. A Twin Peaks-mánia futótűzként söpört végig a világon, mindenkit foglalkoztatott a kérdés, hogy ki ölte meg Laura Palmert. A két évadot megért sorozat három Golden Globe-díjat kapott, és hatalmas sikert aratott Angelo Badalamenti sorozathoz komponált zenéje is.
2006-ban a velencei filmfesztiválon életműdíjjal tüntették ki. 2014-ben még azt nyilatkozta, hogy folytatja a Twin Peaks-szériát a Showtime kábelcsatorna számára, egy évvel később azonban, a rajongók legnagyobb szomorúságára, Twitter-üzenetben jelentette be, hogy pénzbeli nézeteltérések miatt nem vállalkozik a feladatra. A Showtime-nak azonban végül sikerült meggyőznie a rendezőt, olyannyira, hogy az eredeti 9 helyett 18 részes lesz az új széria, melyet 2016-ban, az eredeti finálé 25. évfordulóján terveznek bemutatni.