Az első világháború végén már a vezérkarban töltött be magas pozíciót, 1922-től egy évig párizsi, majd 1926-ig londoni katonai attaséként szolgált, 1933-ban a vezérkar főnöke lett. Noha antiszemita érzelmű volt, Londonban egy francia zsidó nőt vett feleségül, de hamarosan elvált tőle.
Románia 1916-ban az antant-hatalmak oldalán lépett be az első világháborúba, s mivel a háborút a győztesek között fejezte be, területe Erdély, Bukovina és Besszarábia megszerzésével majdnem kétszeresére gyarapodott. A nemzetiségek, főként a magyarok számának hirtelen növekedésével felerősödött a nacionalizmus, sovinizmus és antiszemitizmus. Az 1923-as alkotmány erős, centralizált hatalmat hozott létre, a miniszterelnök kinevezése is I. Ferdinánd király jogkörébe került, a zsidóságot emancipálták. Ferdinánd 1927-ben meghalt, a trónon unokája, az akkor csak hatéves I. Mihály követte. Mihály apja, a trónöröklésből korábban kizárt II. Károly 1930-ban alkotmányos államcsínnyel átvette a hatalmat, és tíz évig ő uralkodott.
Az 1929-ben kitört gazdasági világválság igen súlyosan érintette az agráralapokon álló román gazdaságot, a munkanélküliség, az elszegényedés okozta elkeseredettséget lovagolta meg a fasiszta Vasgárda. A szélsőséges szervezet legionáriusai háborút hirdettek a kommunistákkal és a zsidókkal szemben, még a politikai gyilkosságoktól sem riadtak vissza. A hadikiadások növeléséért kardoskodó Antonescut a király 1934-ben leváltotta és házi őrizetbe helyezte, a tábornok kapcsolatai ekkor váltak szorossá a Vasgárdával és annak vezetőjével, Corneliu Zelea Codreanuval.
Az 1937-es parlamenti választások után patthelyzet alakult ki, amelyet II. Károly személyes diktatúrájának megvalósítására használt fel. 1938 elején parlamenten kívüli kormányt nevezett ki, melyben Antonescu hadügyminiszter lett, a pártokat feloszlatta, Codreanut börtönbe zárták, majd kivégezték, a Vasgárda puccskísérletét leverték.
Az 1940-es, Észak-Erdélyt Magyarországnak visszajuttató második bécsi döntés sokkolta Romániát, s néhány héten belül a király lemondatásához vezetett. A trónra visszatérő I. Mihály 1940. szeptember 6-án teljhatalommal államvezetőnek (Kondukátor) nevezte ki Antonescut. A nemzeti-legionárius állam első hónapjait a Vasgárda féktelen terrorja jellemezte, amit Antonescu egy ideig tűrt, de amikor a gárdisták 1941 januárjában puccsot kíséreltek meg, kegyetlenül leverte a lázadást.
Miután a náci Harmadik Birodalom 1941. június 22-én megtámadta a Szovjetuniót, Románia mintegy egymillió katonával, kőolaj- és élelmiszer-szállítmányokkal támogatta Hitlert, aki keleti területek megszerzésével kecsegtette a Kondukátort. Antonescu a zsidómentes Románia megteremtését tűzte ki célul, a zsidókat gettókba és elkülönített táborokba deportálta, napirenden voltak a pogromok. A bukovinai és besszarábiai zsidókkal szemben könyörtelenségre szólította fel a hadsereget, amely 310 ezer zsidót űzött el innen. Ukrajna román közigazgatás alá került transznisztriai területén 150 ezer embert zártak koncentrációs táborokba és gettókba, s 80 ezer európai zsidót végeztek ki a nácik és csatlósaik. 1941. október 22-én 60 katona életét követelő robbanás történt a románok által megszállt Odessza katonai parancsnokságánál, megtorlásként Antonescu parancsára a következő napokban-hetekben százezernél több zsidót és oroszt végeztek ki.
A németek sztálingrádi veresége után megfordult a háború menete. 1943 folyamán az előrenyomuló Vörös Hadsereggel szemben vívott harcokban a román hadsereg hatalmas vérveszteségeket szenvedett, katonái demoralizálódtak. A román vezetés már 1944 tavaszán elkezdte a tapogatózást a fegyverszünetről a szovjetekkel. A kiugrásra 1944. augusztus 23-án került sor, három nappal azután, hogy a Vörös Hadsereg román területre lépett. Mihály király kihallgatásra kérette, majd letartóztattatta az átállásra nemet mondó Kondukátort. Az uralkodó aznap rádióbeszédben jelentette be a katonai diktatúra felszámolását, a csatlakozást a szovjetekhez. A kiugrással Románia elvesztette ugyan keleti hódításait, de elérte, hogy ismét jogot formálhasson Észak-Erdélyre.
A bukott diktátort a Szovjetunióban hallgatták ki, aztán kiadták, hogy Bukarestben ítélkezhessenek fölötte. A nemzetárulási perben Antonescut 1946. május 17-én háborús, béke elleni és emberiség elleni bűncselekmények miatt bűnösnek találták és halálra ítélték. Antonescu – Mihai Antonescu volt külügyminiszterrel, Constantin Vasi­liuval, a csendőrség volt parancsnokával és Gheorghe Alexianuval, Transznisztria volt kormányzójával együtt – 1946. június 1-jén állt a kivégzőosztag elé a jilavai börtön udvarán.
Romániában csak 2004-ben emlékeztek meg első alkalommal hivatalosan a második világháború alatt lezajlott zsidóüldözésekről, s ismerték el az állam felelősségét abban, hogy Antonescu kormányzása idején az akkori Romániában és a román közigazgatás alatt álló területeken mintegy 250 ezer zsidót gyilkoltak meg. Antonescu megítélése még napjainkban is ellentmondásos.